NEUROPROTEKCIÓ A LABORATÓRIUMTÓL A BETEGÁGYIG: A KINURENINEK

Vécsei László

Szegedi Tudományegyetem, Szent-Györgyi Albert Orvos- és Gyógyszerésztudományi Centrum, Általános Orvostudományi Kar, Neurológiai Klinika és MTA-SZTE Neurológiai Kutatócsoport, Szeged, Semmelweis út 6. (e-mail: vecsei@nepsy.szote.u-szeged.hu)

A kinurenin a triptofán anyagcsere egy kevésbé ismert közti terméke, amely számos idegrendszeri kórkép kialakulásában szerepet játszhat. A kinurénsav L-kinureninből történő szintézisét a kinurenin aminotranszferáz enzim (KAT; E.C.2.6.1.7.) végzi. Az enzimet korábban a máj-, vese- és bélszövetben tanulmányozták, s igazolták az agyszövetben is a jelenlétét. A kinurénsav jelentőségét elsősorban az adja, hogy az emlősagyban az endogén excitatoros receptorokra antagonista hatást fejt ki. Ezzel szemben a kinurenin másik metabolikus terméke a kvinolinsav excitatoros agonista effektusú vegyület.

Korábbi kísérleteinkben a nátrium azid (citokrom-oxidáz gátló toxin) csökkentette a gliális KAT-I immunreaktivitást. Ezzel párhuzamosan a KAT-expressioja az idegsejtekben növekedett, noha a kezelés előtt e neuronokban nem volt igazolható az enzim jelenléte. Az aziddal végzett vizsgálataink azt is igazolták, hogy az alfa-tokoferol fontos szerepet tölt be az azid- indukálta szabadgyökök (NO és lipid-peroxid gyökök) hatásának kivédésében. Egy újabb tanulmánysorozatban a szisztémásan injektált mitokondriális toxin, a 3-nitropropionsav (3-NP) (szukcinát-dehidrogenáz irreversibilis gátló, a Huntinton kór modellje) hatására létrejött KAT-I immunreaktivitás változásokat értékeltük. Valószínű az, hogy a 3-NP adását követően igazolt KAT-immunhisztokémiai depléció közrejátszhat a Huntington betegség létrejöttében. Legújabb kísérleteinkben pedig azt találtuk, hogy a Parkinson kór modelljeként elfogadott MPTP kezelést követően a KAT-I expressziója a substantia nigra pars compacta idegsejtjeiben csökkent. Feltételezhető, hogy ezzel párhuzamosan a protektív hatású kinurénsav koncentrációja is csökkenhet, amely közrejátszhat a neurodegeneratív folyamatban. Humán vizsgálatok szerint a 3-hidroxi-kinurenin jelentősen növekedett a Parkinson kórban szenvedő betegeknél a putamenben és a substantia nigrában, amely szelektív idegsejt pusztulás egyik oka lehet. Az L-kinurenin intravénás adását követően jelentősen növekedett az agykérgi vérátáramlás (cCBF), amely a carotis occludált kísérleti állatoknál is igazolható volt. Az atropin vagy az L-NAME előkezelés csökkentette az L-kinurenin előidézte cCBF fokozódást, amely azt valószínűsíti, hogy a kolinerg mechanismusok, illetve az NO szerepet játszhat az L-kinurenin e hatásában. Vizsgálatainkban nem találtunk érdemi különbséget a kinurénsav és a kinurénsav-NH-glükóz elektrofiziológiai és neurológiai effektusai között. Korábbi experimentális adatok alapján feltételezhető, hogy a kinurénsav-NH-glükóz jobban penetrál a vér-agy gáton, mint a kinurénsav önmagában. Eredményeink alapján tehát levonható az a következtetés, hogy a központi idegrendszer kinurenin anyagcseréje fontos szerepet játszhat a neurodegeneratív kórképek, így a Parkinson kór kialakulásában.

Javasolt irodalom:

Beal, M.F.: Limited-time exposure to mitochondrial toxins may lead to chronic progressive neurodegenerative diseases. Movement Disorders 15:434-435, 2000.

Carpenedo, R., Pittaluga, A., Cozzi, A., Attucci, S., Galli, A., Raiteri, M., Moroni, F.: Presynaptic kynurenate-sensitive receptors inhibit glutamate release. Eur. J. Neurosci. 13:2141-2147, 2001.

Garcia, J.C., Remires, D., Leiva, A., Gonzalez, R.: Depletion of brain glutathione potentiates the effect of 6-hydroxydopamine in a rat model of Parkinson’s disease. J. Mol. Neurosci. 14:147-153, 2000.

Ogawa, T., Matson, W.R., Beal, M.F., Myers, R.G.H., Bird, E.D., Milbury, P., Saso, S.: Kynurenine pathway abnormalities in Parkinson’s disease. Neurology 42:1702-1706, 1992.

Schwarcz, R., Pellicciari, R.: Manipulation of brain kynurenines: glial targets, neuronal effects, and clinical opportunities. J. Pharmacol. Exp. Ther. 303:1-10, 2002.

Shults, C.W., Oakes, D., Kieburtz, K. et al.: Effect of Coenzyme Q10 in early Parkinson disease. Arch. Neurol. 59:1541-1550, 2002.

Stone, T.W.: Development and therapeutic potential of kynurenic acid and kynurenine derivatives for neuroprotection. Trends. Pharmacol. Sci. 21:149-154, 2000.

Stone, T.W.: Kynurenines in the CNS: from endogenous obscurity to therapeutic importance. Prog. Neurobiol. 64:185-218, 2001.

Stone, T.W., Darlington, L.G.: Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development. Nat. Rev. Drug Discover. 1:609-620, 2002.

Az előadás tárgyával kapcsolatos munkáink

(SZTE Neurológiai Klinika Neurodegeneratív Megbetegedések Munkacsoportja):

Csillik, A., Okuno, E., Csillik, B., Knyihár, E., Vécsei, L.: Expression of kynurenine aminotransferase in the subplate of the rat. Cerebral Cortex 12:1193-1201, 2002.

Csillik, A., Knyihár, E., Okuno, E., Krisztin-Péva, B., Csillik, B., Vécsei, L.: Effect of 3-nitropropionic acid on kynurenine aminotransferase in the rat brain. Expr. Neurology 177:233-241, 2002.

Füvesi, J., Somlai, Cs., Németh, H., Varga, H., Kis, Zs., Farkas, T., Károly, N., Dobszay, Penke, B., Vécsei, L., Toldi, J.: The cortical effects of kynurenic acid and of glucoseamine-kynurenic acid: a complex behavioural and electrophysiological study. Phamacol. Biochem. Behav. (közlésre megküldve)

Gárdián G., Klivényi P., Jakab K., Vécsei L.: Adatok a Parkinson kór pathomechanismusához. Hippocrates II/6:346-348, 2000.

Kiss, Cs., Bari, F., Toldi, J., Vécsei, L.: Kynurenines in the brain: therapeutic perspectives. közlés alatt, 2003.

Klivényi, P., Toldi, J., Vécsei, L.: Kynurenines in neurodegenerative disorders: therapeutic considerations. közlés alatt, 2003.

Knyihár, E., Krisztin-Péva, B., Okuno, E., Vécsei, L.: Decreased expression of kynurenine aminotransferase in the substantia nigra of mice after MPTP treatment. Neuroscience (közlésre megküldve)

Sas K., Csete K., Váradi P., Vécsei L., Papp J.Gy.: Az idegrendszeri excitotoxinok patológiai és klinikai jelentősége. I. rész. A glutamátreceptorok. Lege Artis Medicinae 8:406-421, 1998.

Sas, K., Csete, K., Vezekényi, L., Vécsei, L., Papp, J.Gy.: Effect of systemic administration of L-kynurenine on corticocerebral blood flow under normal and ischemic conditions of the brain in conscious rabbits. J. Cardiovasc. Pharmacol. (közlésre megküldve)

Vécsei, L., Bollók, I., Varga, J., Penke, B., Telegdy, G.: Effect of somatostatin and its fragments on turning behavior induced by unilateral substantia nigra lesion in the rats. Acta Physiol. Hung. 64:157-162, 1984.

Vécsei, L., Beal, M.F.: Comparative behavioral and neurochemical studies with striatal kainic acid or quinolinic acid lesioned rats. Pharmacol. Biochem. Behav. 39:473-478, 1991.

Vécsei, L., Miller, J., MacGarvey, U., Beal, M.F.: Effect of kynurenine and probenecid on plasma and brain tissue concentrations of kynurenic acid. Neurodegeneration 1:17-26, 1992.

Vécsei, L., Freese, A., Swartz, K.J., Beal, M.F.: Neurological Disorders: Novel Experimental and Therapeutic Strategies. Ellis Horwood, Chichester, 1992.

Vécsei, L., Beal, M.F.: Huntington’s disease, behavioral disturbances and kynurenines: preclinical findings and therapeutic perspectives. Biol. Psych. 39:1061-1063, 1996.

Vécsei, L., Dibó, Gy., Kiss, Cs.: Neurotoxins and neurodegeneration. NeuroToxicology 19:511-514, 1998.

Vécsei L.: Molekuláris neurológia: peptidek és excitotoxinok. Studia Physiologica, Scientia Kiadó, Budapest (szerk: Juhász Nagy S.) 8:1-78, 2000.

Vécsei L.: Kinurenin a központi idegrendszerben: a kinurénsavteszt és a kognitív folyamatokat befolyásoló farmakonok. Ideggyógyászati Szemle / Clinical Neuroscience 53:35-42, 2000.

Vécsei L., Tajti J., Gárdián G.: Neurológia a harmadik évezred hajnalán. Springer, Budapest, 2001.

Vécsei, L., Tajti, J., Klivényi, P., Pintér, S., Karg, E.: Sodium azide treatment decreases striatal and cortical concentrations of alpha-tocopherol in rats. J. Neural. Transm. 108:273-278, 2001.

Vécsei L.: Parkinson kór: diagnózis és terápia. (felkért referátum). Orvostovábbképző Szemle 9(8):20-23, 2002.