A RÉZANYAGCSERE
NEUROPATHOLÓGIÁJA
Kovács Tibor
Semmelweis Egyetem ÁOK Neurológiai Klinika,
A réz számos enzim kofaktoraként
nélkülözhetetlen, azonban anyagcsere-egyensúlyának felbomlásakor
szabad gyökök képzôdhetnek, lipidperoxidációt, membránkárosodást okozva. Mivel az idegszövet
oxigénfelhasználása a legnagyobb,
a rézanyagcsere betegségei neuropathológiai eltéréseket okoznak. Másrészt a réz számos neuronális
enzim kofaktora, melyek mûködészavara szintén az
idegszövet károsodását okozza: tyrosinase (melanin szintézis), cytochrom oxidase c (elektrontraszport, aerob energiaellátás), superoxid dysmutase (szabad gyökök elleni
védelem az idegrendszerben), dopamin b-hydroxylase (katekolamin szintézis), peptidil a-amidáló monooxygenase (neuropeptidek módosítása), coeruloplasmin (vas anyagcsere).
Menkes-betegségben az
X-kromoszómán található réz transzporter ATPase ATP7A mutációi csecsemô- és kora
gyermekkorban jellegzetes fenotípust okoznak. Mivel a transzportzavar miatt már a placentán
át sem jut réz a magzatba, illetve a vér-agy gáton át az
idegrendszerbe, súlyos neuronális fejlôdézavar alakul ki, mely
részben emlékeztet a mitokondriális eredetû
Leigh-betegségre. Idegsejtpusztulás
figyelhetô meg a cerebelláris és cerebralis kéregben, a thalamusban, a nucleus ruberben és a gerincvelô Clark-féle magoszlopában. A fehérállomány diffúz demyelinisatioja is megjelenik. Jellegzetes a Purkinje-sejtek fejlôdési zavara, amikor sejttestjeik számos nyúlványt növesztenek (kaktusz formáció), illetve axontorpedók jelennek meg. A kosársejtek is pusztulnak a Purkinje-sejtekkel együtt, ez magyarázhatja
azt, hogy
néhány esetben nem találtak üres
"kosarakat" az elpusztult Purkinje-sejtek helyén. Elektronmikroszkópos szinten a mitochondriumok degenerációja figyelhetô meg.
A Menkes-betegség enyhébb formája az occipitalis
szarv syndroma, ahol occipitalis exostosisok mellett kötôszöveti eltérések jelennek meg, neuronális zavar alig van jelen.
Wilson-kórban az ATP7B réz
transzporter mutációi okozzák a heterogén klinikai tüneteket. Ellentétben az
ATP7A proteinnel, mely az agyban is jelentôs
mennyiségben kimutatható, az ATP7B szinte csak a vesében és a májban íródik
át, az idegrendszerben
jóval kisebb mennyiségben jelenik meg. Wilson-kórt az
ATP7B 200-nál is több mutációja
okozhat, melyek között neuronális specificitással bírók is ismertek. Egy splice site mutáció csak
a retinában és a corpus pinealeban mutatható ki, átíródását a circadián ritmus befolyásolja. Emellett az elsô és második transzmembrán
domén delécióját eredményezô in frame mutáció olyan ATP7B proteint eredményez, melynek sejten belüli megoszlása
egyértelmûen különbözik
az ideg- és a májsejtekben. Ezek a mechanizmusok szerepet játszhatnak az
idegrendszeri és a hepaticus tünetek eltérô arányában.
Wilson-kórban a putamen és a nucleus caudatus atrophiás, barnásan elszínezôdött. Gyakran cysticus cavitatio figyelhetô meg a basalis ganglionokban. Kiterjedt neuronpusztulás mellett astrogliosis látható, gyakran PAS (perjódsav-Schiff) pozitivitással.
Jellegzetes, de nem specifikus eltérések az Alzheimer I és
az Alzheimer II típusú sejtek. Mindkettô astrocyta altípus, az Alzheimer I típusú
sejt festôdik GFAP-vel (gliális fibrilláris
acidikus protein, az astrocyták jellegzetes fehérjéje), míg az Alzheimer II nem. Mindkettôben kimutatható az S100 protein, mely szintén astroglia
marker. Az Alzheimer II típusú
sejtek gyakoriak, a
striatum mellett a kéreg mélyebb rétegeiben, a globus pallidusban, a nucleus subthalamicusban, thalamusban és az agytörzsben fordulnak elô. Jellegzetes megnagyobbodott, hólyagszerû
maggal bíró sejtek, a kromatin a mag széli részén
látható, a cytoplasma keskeny. Néhány Alzheimer II sejt a striatumban
halvány GFAP pozitivitást mutathat, de csak a mag körüli keskeny
szegélyben. Az Alzheimer I típusú
astroglia nagy, akár 30mm
átmérôjû sejt, megnagyobbodott, gyakran 2-3 sejtmaggal, erôs GFAP pozitivitással. Emellett jellemzô, de szintén nem specifikus az Opalski-sejt,
mely szintén GFAP immunoreaktív, elsôsorban a globus pallidusban fordul elô. Kerek sejtek,
kis centrális denz kromatinú maggal, bôséges, finoman granulált eosinophil cytoplasmával. A fehérállományban illetve
a kéreg-velô határon gyakran látható spongiform elváltozás. A pathológiai elváltozások mértéke a rézlerakódással áll arányban, az
jelenik meg a cornea Kayser-Fleischer
gyûrûjeként is. A réz
mennyisége gyakran
4-6-szorosa a normálisnak mind az agyszövetben, mind a liquorban.
Az acoeruloplasminaemia
nem a réz anyagcsere zavara, de megemlítendô, mivel a réz kofaktora a coeruloplasminnak és a betegség idegrendszeri tünetekkel jár. A coeruloplasmin hat réz
atom kötésével ferrooxidáz aktivitású, a Fe2+-Fe3+ átalakulást katalizálja. Az idegrendszerben
normális körülmények között az astrocyták,
elsôsorban a perivascularis
astrocyták termelnek coeruloplasmint. Hiányában siderosis alakul ki a parenchymás szervekben (elsôsorban a pancreasban), a retinában és az agyban, a basalis ganglionokban. Acoeruloplasminaemiában frontalisan, a putamenben
és a nucleus caudatusban kifejezett neuronpusztulás látható, a vas katalizálta peroxidáció egyértelmû jeleivel. Ezeken a területeken jelentôs vaslerakódás figyelhetô meg, elsôsorban az astrocytákban, melyek nyúlványaik globuláris degenerációja mellett gyakran Alzheimer I típusú elváltozásokat mutatnak.
Fontos megemlíteni
a réz szerepét néhány neurodegeneratív betegség pathogenezisében. Amyotrophiás lateralsclerosisban (ALS) a familiáris formák 20%-ában kimutatható a superoxid-dysmutase
enzim mutációja, mely enzim cink/réz
ionokkal katalizálja a szabad gyökök lebontását.
A mutáns fehérje hibás mûködését, az oxidációs
károsodást mérsékelhetik a réz kelátképzôi.
Alzheimer-kórban a senilis plakkokat felépítô b-amyloid aggregációját fokozza a réz, illetve a réz lerakódik az agyszövetben, mennyisége emelkedett a liquorban is. Az
amyloid prekurzor protein
(APP) a fiziológiás réz transzportban is szerepet játszhat, mely Alzheimer-kórban külön érdekes
lehet az APP kóros hasítása miatt.
A réz a prionbetegségekben befolyásolhatja
a prion protein konformációváltozását.
Ajánlott irodalom:
1. Kaneko K, Yoshida K, Arima
K, Ohara S, Miyajima H,
Kato T, Ohta M, Ikeda S-I. Astrocytic
deformity and globular structures are characteristic of the brains of patients
with aceruloplasminemia. J Neuropathol
Exp Neurol 2002;61:1069-1077
2. Mercer JFB. The molecular basis of
copper-transport diseases. Trends Mol Med 2001;7:64-69
3. Okeda R, Gei S, Chen
I, Okaniwa M, Shinomiya M,
Matsubara O. Menkes' kinky hair disease:
morphological and immunohistochemical comparison ot two autopsied patients. Acta Neuropathol 1991;81:450-457
4. Qian ZM, Ke Y.
Rethinking the role of coeruloplasmin in brain iron
metabolism. Brain Res Rev 2001;35:287-294
5. Strausak D, Mercer JFB, Dieter HH, Stremmel W, Multhaup G. Copper in
disorders with neurological symptoms: Alzheimer's, Menkes,
and Wilson diseases. Brain Res Bull 2001;55:175-185
6. Waggoner DJ, Bartnikas
TB, Gitlin JD. The role of copper in
neurodegenerative disease. Neurobiol Dis 1999;6:221-230