A levodopa kezelés hátrányai, a dyskinesiák kialakulásának pathomechanismusa

 

F. Fornadi

Gertrudis-Kliniken, Leun-Biskirchen, Németország

 

 

A 35 évvel ezelött bevezetett levodopa-therápia forradalmasitotta a Parkinson-betegség kezelését és új horizontokat nyitott meg az egész neurológiában. A betegek számára kezdetben hihetelen tüneti javulást és a várható éllettartam majdnem teljes normalizálódását jelentette. Habár számos új therápiás lehetöség követte, mindmáig a levodopa-adagolás maradt az idiopathias Parkinson-szindróma leghatásosabb kezelése. Ennek következtében a diszkusszió, hogy a levodopa kezelés toxikus-e, vagy a progressziót meggyorsitja, inkább kontraproduktiv. Arról nem is beszélve, hogy ezek a feltevések mindmáig nem igazolódtak be.

A levodopa-kezelés sajnos nem tudja a betegség progresszióját megakadályozni. A betegség  elôrehaladása következtében alakul ki a chronikus levodopa-kezelés során a késôi levodopa-szindróma, mely a hosszútávu kezelés során jelentôs nehézségeket okoz. Különösen a hatás fluktuációja, a dyskinesiák és a psychés komplikációk jelentenek nehéz feladatot a betegek kezelése során. Különleges kihivás a dyskinesiak kezelése.

 

Dyskinesiák alatt (görögül „dyskinetos“ = nehezen mozgatni) choreás, dystoniás és athetózisos mozgászavarok kombinációját értjük. A dyskinesia fogalma elsö sorban a dopaminergiás therápia által kiváltott túlmozgások megjelölésére használatos. Véleményem szerint helyesebb lenne ezért a hyperkinézis (tulmozgás) fogalmának a használata.

 

A levodopával kezelt idiopathiás Parkinson-szindrómában szenvedö betegek nagy része a külöbözô statisztikák szerint kb. 5-8 év után a gyógyszer hatásának fluktuációjától és túlmozgásoktól szenved. A dyskinesiák kelektkezésének mechanizmusa mindmáig nem egyértelmüen tisztázott.

 

A dyskinesia korai fellépte az „early onset“-parkinson szindómára jellemzô, korán jelentkezhetnek dyskinesiás mozgászavarok a multiszisztémás atróphiák esetében is. Érdekes, hogy a Segawa-betegségben szenvedô fiatal betegek a  levodopa kezelés során egy u.n. initiális dyskinesiától eltekintve a késöbbiekben nem fejlesztenek ki túlmozgásokat. A Segawa-szindrómás betegek negativ levodopa-PET vizsgálata a nigrális dopaminerg sejtek épsége mellett szól. Ez a tény is arra utal, hogy a dyskinesiak keletkezését nem tulajdonithatjuk kizárólagosan a levodopa-kezelés mellékhatásának, hanem a betegség progressziója, a dopaminergiás nigra-neuronok pusztulása is fontos, talán döntô szerepet játszik a tûlmozgások kialakulásában. Emelett  szól az a tapasztalat is, hogy fiatal parkinsonos betegek, akik 4-5 évig is levodopa nélkül csak dopamin-agonista kezelést kaptak, a levodopa-therápia bevezetése után igen gyorsan tûlmozgásokat fejlesztettek ki. Másrészröl a levodopa-adagolás intakt substantia nigra esetén nem okoz dyskinesiakat.

 

Korábban a dyskinesiás jelenségek magyarázatául a postszinaptikus dopamin-receptorok denervációs túlérzékenységét illetve azok hyperstimulációját hozták fel.  Újabban a pulsatilis receptorstimulációt illetve a motoros szabályozó körök funkcionális egyensúlyának felborulását  tartják döntönek.

 

A betegség  elörehaladottabb stádiumában a felvett levodopa nem a substantia nigra idegsejtjeiben alakul át dopaminná, hanem a gliasejtekben. Ezek azonban nem tudják tárolni a dopamint. Ennek következtében kiesik a dopamin-tárolás és az azzal kapcsolatos puffer-funkció. A dopaminszint fluktuációja igy – kiegyenlités nélkül – a receptorok pulsatilis stimulációját okozza, ami ezek túlérzékenységéhez vezet.

 

MPTP-vel kezelt majmoknál (a subst. nigra dopamin-sejtjeinek szinte teljes elpusztitása) levodopa és a rövid hatású dopamin-agonisták szinte azonnal dyskinesiat okoztak. Másrészröl parkinsonos-betegek folyamatos dopaminergiás stimulációja a túlmozgások intenzitásának csökkenésére vezet.

 

Megfigyelhetö az is, hogy a dopamin hatásküszöbe a betegség progresszója alatt keveset emelkedik, mig a dyskinesia-küszöb jelentösen süllyed, ami a „therápiás ablak“ beszüküléséhez vezet.

 

Ùjabb vizsgálatok szerint a motoros szabályozó körök egyensúlyának felborulása felelôs a túlmozgások kialakulásáért. A nucleus subthalamicusnak a pallidum internummal való direkt kapcsolatának neurotransmittere a glutamát. A levodopa therápia alatt, valószinüleg a pulsatilis stimuláció következtében ennek a glutamátergiás pályának a túlsúlya alakul ki. Feltehetöen a striatális NMDA-rezeptorok érzékenységének fokozódása okozza a glutamáterg szisztéma túlmüködését. Ez a glutamatergiás túlsúly glutamát-antagonisták segitségével kompen­zálható.

 

A dyskinesiak kialakulásának risikofaktorai az életkor, a betegség progressziója és a levodopa túladagolás (mehr als 600 mg). Ismert, hogy a dyskinesiak az erösebben érintett oldalon hamarabb lépnek fel és jelentösen kifejezettebbek. Továbbá az is tapasztalat, hogy fiatalabb aktiv betegek, akik a teljesitöképességük fokozása miatt extrem magas levodopa dózist szedtek be, rövid idô után kontrollálhatatlan túlmogásokban szenvedtek.

 

A késöi levodopa-szindróma során fellépö dyskinesiákat a hozzájuk kapcsolódó dopamin-szint alapján oszthatjuk fel. Azokat a túlmozgásokat, amelyek a legmagasabb dopamin-szinthez kötöttek, “peak-dose”-dyskinesiáknak nevezzük. Ezek az arcon, nyakban, vállban és a végtagokban lépnek fel, grimaszoló, rágó, csámcsogó, nyelvöltô mozgások (oromandibuláris dyskinesia). Ritkán láthatók tulmozgások a légzési izmokban is, ami légzési zavarokhoz ill. a beszéd megnehezüléséhez vezethet. A végtagokon choreo-athetoid, ritkábban ballistikus mozgások jelentkeznek. Provokációs eljárások (zongorázzon a levegöben), evöeszközök használata, irás, rajzolás valamint stressz-szituációk fokozzák a túlmozgásokat, amelyek olyan intenzitást érhetnek el, hogy a normális mozgásokat és az egyensúlyt zavarják.  Meg kell jegyeznünk, hogy a dyskinesías fázisokat a betegek sokkal jobban tolerálják, mint az “off”-fázisokat, ami azonban a környezetrôl nem mondható el. Egyes betegek a “normokinesias” fázisokat a hiányzó túlmozgások miatt akinesisként élik meg.

 

A biphasisos dyskinesiak sokkal ritkábbak. Saját megfigyeléseink szerint gyakrabban lépnek fel nöbetegeken. Jellemzöjük, hogy a dopamin-szint emelkedésekor ill. lesüllyedésekor jelentkeznek. A gyógyszer bevétele után még a hatásküszöb elérése elött lépnek fel a túlmozgások, utána egy “normokinesias” fázis (“on” dyskinesia nélkül) jön. A hatás lecsengésekor megint túlmozgások dominálják a képet. Jellemzö tehát a “dyskinesia-on-dyskinesia”-lefolyás (D-O-D), mig a “peak-dose-dyskinesia”-nál a “O-D-O” minta látható. Fontos tudni, hogy ezek a dyskinesiák a vétagokon ritmusosan is megjelenhetnek, ez az u.n. dyskinetikus tremor a parkinson-tremortól a myoclonus-szerü  jelleg alapján differenciálható.

A levodopa-dózis csökkentése általában mérsékli a “peak-dose-dyskinesiát”, nem úgy a biphásikus dyskinesiàkat, ahol a dózis csökkentésekor egy ideig a túlmozgások még fokozódhatnak is.

 

Az un. dystoniak lassabb, részben csavaró, részben izomgörcs-szerü túlmozgások, általában a végtagokon, ritkábban a törzsön, melyek deformációkhoz is vezetnek. Fiatalabb betegek dystonias mozgászavarokra hajlamosabbak (dystonia parkinsonismus). Jelentkez­hetnak alacsony dopamin-szint esetén (off-dystonia, korareggeli dystonia), ritkábban magas dopamin-szintnél (peak-dose-dystonia, on-dystonia) és mégritkábban biphasisos dystoniaként. Fuß-dystoniák a járást is jelentösen zavarják, igen fájdalmasak lehetnek. Dystoniak az arcon és a nyakon általában az “on”-fázishoz kötöttek, habár mandibuláris dyskinesát “off”-fázisban is láttunk már.

 

A dyskinesiák therapiájában a legfontosabb a megelôzés, mert a kialakult dyskinesia kezelése meglehetôsen nehézkes. A megelôzéshez tartozik a helyes therapiás stratégia, pl. a minimálisan szükséges levodopa-dózis adása, dózisfrakcionálás, a túladagolás elkerülése, fiatalabb betegeknél a levodopa kezelés bevezetésének lehetô elhalasztása, a kombinációs therápia elôtérbe helyezése a monotherápiával szemben, a folyamatos dopaminerg stimuláció alkalmazása (long acting dopaminergikum, retard levodopa) .

 

A peak-dose dyskinesia therapiájában a levodopa  egyes dózisainak a csökkentésével egyidejüleg a dózis-interval­lumok leröviditése és a dózisok számának növelése szükséges (dózisfrakcionálás).  A dózis csökkentésekor az a veszély fenyegethet, hogy az egyes dózis a dopamin-hatásküszöböt nem haladja túl és igy nem hatásos. Hosszú hatású dopamin-agonistákkal való kombináció a levodopa dózis egyidejü csökkentése és frakcionálása mellett gyakran mérsékli a dyskinesiakat. A dopamin-agonisták kicserélése is hatásos lehet. A COMT-gátló kezelés kétélü lehet: egyrészt a folyamatosabb stimuláció a receptorokat elönyösen befolyásolhajta, ami a dyskinesiak prevenciója szempontjából elônyös lehet, másrészt  a peak-dose-dyskinesiak extrem felerösödéséhez vezethet. 

A motoros szabályzókörök normalizálásában feltételezett szerepe következtében a kezelés kombinációja Amantadinnal szintén csökkentheti a túlmozgásokat. Sajnos ez nem minden beteg esetén van igy. Talán Európában az amantadin-kezelés elterjedettebb volta magyarázza a kanadainál mérsekeltebb eredményeket. Egyes betegeknél a dyskinesiak ellen hatásosabb az amantadin-chlorid mint a szulfát.

 

Ha a kombinációs therápia változtatása nem vezet az elvárt eredményhez, akkor benzodiazepin, clonazepam, beta-blocker vagy clozapin adása  jöhet szóba. Az u.n. “kérirányu”-therápia (levodopa és tiaprid) vezethet még eredményre (egyidejüleg a gáz- és a fékpedálra lépni).

 

Egyes esetekben a “fehérje-akinesis” is kihasználható a peak-dosis-dyskinesia kezelésében, amennyiben a levodopa-bevétel az étkezés közben történik.

 

A fluktuáló és peakd-dose-dyskinesiás betegek kezelése gyakran igen nehéz feladat. Minimális dóziscsökkentés az akinetikus fázisok elviselhetetlen fokozódását  okozhatja, a szükséges dózis azonban tolerálhatatlan dyskinesiaval jár. A “therápiás ablak “ gyakorlatilag “becsukódott”.

 

Nehéz esetekben segithet a “magas dózisú” dopamin-agonista kezelés, az apomorphin-pumpa vagy a “deep brain stimulation” mit beidseitigen elektroden im nucl. subthalamicus. Ezek a beavatkozások a levodopa dózisának nagyfokú csökkentését teszik lehetôvé és ezáltal a túlmozgások háttérbe szoritását.

 

Ellentétben a peak-dose-dyskinesiaval a biphasisos dyskinesia esetében az egyes levodopa-dózisokat fel kell emelnünk és a gyorsabb hatásbeállást oldható levodopa adásával segitenünk. Hosszú hatású dopamin-agonisták esetleg Apomorphin adása is szükséges lehet.

 

A levodopa-dystoniak kezelésében a keletkezési dopamin-szinttôl függöen retardált levodopa, oldható levodopa, COMT-gátló, hosszú hatású dopamin-agonisták, tiaprid, clozapin és therapiarefrakter esetekben  botulinum-toxin és a DBS-kezelés jönnek szóba.

 

Mint ahogy fentebb emlitettük, a fluktuáló és dyskinesiás beteg kezelése gyakran a Scylla und Charybdis sziklái közötti lavirozással hasonlitható össze, ezért a megelôzés fontossága még egyszer nyomatékosan hangoztatandó.

 

Irodalom:

 

Gerlach, Reichmann, Riederer: Die Parkinson-Krankheit (Grundlagen-Klinik-Therapie) III. Auflage. 2003 SpringerWienNewYork

 

Thümmler: Morbus Parkinson. 2002 Springer